El objetivo de esta investigación es conocer las líneas de investigación sobre esta enfermedad a través de algunas investigaciones realizadas y las líneas vigentes de investigación.
El Consejo superior de Investigación Científica (CSIC) en su unidad de genética y medicina molecular se realiza este tipo de investigaciones.
En la investigación se desarrolla sus actividades científicas en el campo de la Genética Humana, con un interés específico en las enfermedades neurológicas y pediátricas. Los proyectos que se realizan en los laboratorio están dirigidos a comprender las bases genéticas, moleculares y celulares de estas patologías, con un enfoque multidisciplinar que incluye aspectos clínicos, celulares y moleculares. Para ello se emplean distintos organismos modelo, incluyendo ratón (Mus musculus), gusano nemátodo (Caenorhabdtis elegans), mosca de la fruta (Drosophila melanogaster) y levadura (Saccharomyces cerevisiae). [1]
Entre las principales líneas de investigación y actuación de esta unidad se encuentra:
Bases genéticas de neuropatías periféricas hereditarias, principalmente de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, y de ataxias autosómicas recesivas (ataxia de Friedreich, FRDA, MIM 229300; ataxia con apraxia oculomotora tipo 1, AOA1, MIM 208920; ataxia con deficiencia de vitamina E, AVED, MIM 277460).
Biología celular y fisiopatología de la enfermedad (CMT4C, MIM 601596).
La línea de investigación de Genética Humana tiene como interés básico conocer la historia genética de las enfermedades como concepto poblacional frente al concepto de historia natural que hace referencia al individuo enfermo.
Las investigaciones en curso se centran en establecer las causas genéticas responsables de neuropatías hereditarias, ya sea mediante el análisis mutaciones de genes conocidos implicados en éstas como mediante el cartografiado de nuevos genes.
También conocer cuál es la epidemiología y la distribución geográfica de las mutaciones responsables de enfermedades neurodegenerativas. Para ello se recurre a la genealogía de las familias con determinación de la población, comarca y provincia de origen de la familia y el análisis de haplotipos. Las líneas de trabajo actualmente vigentes son:
-Cartografiado y clonación posicional de una nueva variante clínica de neuropatía periférica hereditaria
Las neuropatías periféricas hereditarias recurrentes en las que los enfermos presentan grados parciales de recuperación no son habituales. Actualmente se investiga las bases moleculares de una nueva forma clínica de neuropatía periférica hereditaria diagnosticada con antecedentes familiares y con un patrón de herencia compatible con el de una enfermedad monogénica autosómica dominante.
-Racionalización del diagnóstico molecular de la neuropatía de Charcot-Marie-Tooth (CMT)
La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) es una neuropatía hereditaria sensitivo motora con una amplia heterogeneidad clínica y genética. El CMT suele clasificarse en tres categorías principales:
- CMT desmielinizante con velocidades de conducción nerviosa (NCVs) <38>
- CMT axonal con NCV> 38 m/s y una biopsia de nervio sural caracterizada por pérdida importante del número de axones, ausencia o pocas células de Schwann en “bulbo de cebolla” y ninguna evidencia de desmielinización.
- CMT intermedio que presenta características de las dos variantes anteriormente indicadas: NCV= 30-40 m/s y procesos de desmielinización y pérdida axonal.
Los síntomas clínicos de todas las formas de CMT son generalmente similares e incluyen una combinación de deficiencias sensitivas y debilidad muscular progresiva distal con pérdida de la sensibilidad en las extremidades. Ahora bien, la gravedad de los síntomas al igual que la progresión de éstos en las zonas afectadas es muy heterogénea.
Además, la enfermedad de CMT muestra una gran heterogenidad genética.
Hasta la fecha se conocen más de 30 genes/loci implicados en esta neuropatía.
El objetivo de la investigación es sentar las bases para una aproximación racional del diagnóstico y consejo genético ofrecido a los pacientes CMT. Se ha investigado una serie clínica bien caracterizada formada por 88 probandos diagnosticados de CMT desmielinizante, 68 diagnosticados de CMT axonal, y 2 pacientes con CMT intermedio.
-La neuropatía de Charcot-Marie-Tooth en población gitana
Los gitanos son una población trasnacional de alrededor de 8-10 millones de personas en Europa.
Su perfil genético actual es la consecuencia de cuellos de botella, deriva genética y mezcla de poblaciones.
En la población gitana se ha descrito cierto número de mutaciones fundadoras causantes de diversas enfermedades que se transmiten de forma autosómica recesiva generación tras generación.
Hasta la fecha tres variantes de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) se han asociado a población gitana:
- CMT4D/Neuropatía Hereditaria Sensitivo Motora (HMSN) tipo Lom (MIM 601455) causada por la mutación NDRG1 p.R148X;
- CMT4G/Neuropatía Hereditaria Sensitivo Motora (HMSN) tipo Russe (MIM 605285) debida a un cambio G>C en un exón no traducido (AltT2) del gen HK1;
- CMT4C (MIM 601596) que puede deberse a las mutaciones p.C737_P738delinsX y/o p.R1109X en el gen SH3TC2 [2].
-FISIOPATOLOGÍA CELULAR DE SH3TC2 ASOCIADA A LA ENFERMEDAD DE CHARCOT-MARIE-TOOTH TIPO 4C (CMT4C)
Ha habido un interés creciente en la investigación de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 4C (CMT4C) que nos ha llevado al estudio del papel de la proteína SH3TC2 que mutada causa esta forma de CMT.
Hasta la fecha se han descrito más de 20 mutaciones distintas de SH3TC2, en familias de diferente origen geográfico y de diverso origen étnico, destacando la frecuencia relativamente alta de CMT4C en población gitana española.
El gen SH3TC2 se expresa principalmente en tejido neuronal periférico y mayoritariamente en nervio ciático. Codifica para una proteína de 1.288 aminoácidos, sugiriendo así una implicación de la proteína SH3TC2 en la formación de complejos multiproteicos y probablemente relacionados con la célula de Schwann.
Con el objetivo de comprender mejor las bases moleculares y celulares de la patogénesis del CMT4C, se ha realizado estudios de expresión y de localización subcelular de SH3TC2 y de variantes mutadas de la proteína.
Los resultados muestran que la proteína SH3TC2 se localiza en el contexto del tráfico vesicular de la ruta endocítica y mutaciones de cambio de aminoácido deslocalizan la proteína de esta ruta.
Estudios recientes han evidenciado también la importancia que SH3TC2 tiene en el compartimiento endocítico de reciclaje. Todos estos hallazgos sugieren que mutaciones en SH3TC2 podrían estar afectando el tráfico vesicular de receptores de membrana cruciales para los procesos de mielinización.
Las investigaciones actualmente se centran en estudios de interacción proteína-proteína y análisis funcionales de la ruta endocítica con el fin de establecer cuál es el mecanismo de acción de SH3TC2 en el nervio periférico, y así comprender mejor la fisiopatología de la neuropatía de Charcot-Marie-Tooth tipo 4C [3].
Otras investigaciones vigentes son:
Genética y mecanismos de enfermedad en neuropatías hereditarias
Bases genéticas y fisiopatología celular de las neuropatías periféricas hereditarias
[2]: Espinós, C. 2009 GENÉTICA HUMANA. Fecha de consulta 23-11-2010. Disponible en: http://www.ibv.csic.es/es/fpalau-PROYECTOS/UMM-geneticahumana.htm
[3]: Espinós, C. 2009 FISIOPATOLOGÍA CELULAR DE SH3TC2 ASOCIADA A LA ENFERMEDAD DE CHARCOT-MARIE-TOOTH TIPO 4C (CMT4C). Fecha de consulta 24-11-2010. Disponible en: http://www.ibv.csic.es/es/fpalau-PROYECTOS/UMM-cmt4c.htm
[1]: INSTITUTO DE BIOMEDICINA DE VALENCIA UNIDAD DE GENÉTICA Y MEDICINA MOLECULAR. Fecha de consulta: 23-11-2010. Disponible en: http://www.ibv.csic.es/es/UMM.htm
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