INTRODUCCIÓN HISTÓRICA

La enfermedad de Charcot Marie Tooth se clasifica dentro del grupo de las neuropatías periféricas hereditarias, más concretamente como neuropatía sensitivo-motora hereditaria.

Pero, realmente, ¿qué significa todo esto? Antes de abordar un material más elaborado respecto a esta enfermedad, resulta necesario un conocimiento básico al respecto.

En primer lugar, ¿qué es una “neuropatía periférica hereditaria”?

Es un grupo de enfermedades que constituyen uno de los mayores conjuntos de alteraciones genéticas mendelianas, con una prevalencia realmente elevada. Estas, afectan a los nervios periféricos y producen una degeneración progresiva de los mismos.

En función del tipo de nervio que se vea afectado, el grupo se puede subdividir en diferentes clases:

1) Neuropatías sensitito-motoras hereditarias o NSMH

2) Neuropatías motoras hereditarias o NMH

3) Neuropatías sensitivas hereditarias o NSH

4) Neuropatías sensiticas y autonómicas hereditarias

Las NSMH presentan una incidencia estimada de entre 20 y 40 personas de cada 100.000 y en ellas se distinguen 4 afecciones típicas:

1) La “enfermedad de Charcot-Marie-Tooth” o CMT.

2) La “neuropatía por hipomielinización congénita” o NHC.

3) La “neuropatía de Dejerine-Sotas” (DS, considerada un subtipo de la enfermedad de Charcot).

4) La “neuropatía con susceptibilidad a la parálisis por presión”.

De entre todas ellas, la más común es la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth y se presenta en 1 de cada 2500 a 5000 personas.

Bien, llegados a este punto ya sabemos que la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth es la más común entre aquellas hereditarias que afectan a los nervios periféricos motores y sensitivos, considerándose por ello una neuropatía periférica hereditaria.

Sin embargo, para comprender como afecta a los nervios, es necesario conocer sus características, estructura y funcionamiento básico. Para ello lo primero es saber qué es un nervio periférico.

Un nervio periférico es aquel que forma parte del sistema nervioso periférico (SNP), es decir, el sistema nervioso que reside o se extiende más allá del sistema nervioso central (SNC) hacia extremidades y órganos. Lógicamente, un nervio del sistema periférico posee una estructura muy similar a aquella de otro perteneciente al sistema central, sin embargo, la diferencia básica entre ambos está en que el SNP está mucho menos protegido, encontrándose expuesto a toxinas y daños mecánicos fácilmente ^[1].

La mayoría de los nervios periféricos son mixtos, lo que significa que están compuestos por axones tanto sensitivos como motores. Estos se encuentran recubiertos en toda su longitud por las “células de Schwan”. Estas células producen una sustancia denominada “mielina”.

La mielina es una lipoproteina, con la característica de ser un aislante eléctrico. Su función es aumentar la transmisión del impulso nervioso a lo largo del axón utilizando precisamente esa capacidad puesto que los impulsos nerviosos son simplemente electricidad. Esto es posible gracias a que entre cada célula de Schwan existe un pequeño espacio, denominado “nódulo de Ranvier” no cubierto por ellas y por tanto, no mielinizado.

Así, la estructura de un axón es la siguiente: Un cilindro de mielina, un espacio, un cilindro de mielina, etc.

Esta estructura resulta en lo que se llama “transmisión saltatoria del impulso”, lo que hace referencia a que, el impulso nervioso en su recorrido por el axón, evita los espacios recubiertos por vainas de mielina, “tocando” únicamente los espacios no mielinizados o nódulos de Ranvier, con lo que se consigue una transmisión del impulso mucho más veloz que si tuviese que recorrer todo el axón, lo que le presentaría serios problemas o incluso sería imposible.

El proceso según el cual una célula de Schwan se asocia a un axon, produciendo la vaina de mielina con todas y cada una de las etapas para que la transmisión saltatoria del impulso sea posible, es muy complejo y cualquier pequeño fallo provoca una mala transmisión del impulso (lenta) o incluso que esta, resulte imposible ^[2].

Eso es precisamente lo que ocurre con las neuropatías hereditarias.

Introducción histórica.

La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth fue descrita de un modo simultaneo en Inglaterra por Howard Henry Tooth y en Francia por Jean Martin Charcot y Pierre Marie en 1886.

Lo que descubrieron fue una nueva forma de atrofia muscular progresiva (que denominaron “atrofia muscular peroneal” por ser los músculos por debajo de la rodilla los más claramente afectados).

La enfermedad, parecía tener un carácter familiar (es decir, presente dentro de una misma familia) cuyos síntomas usualmente comenzaban durante la infancia, siendo la atrofia muscular peroneal y la debilidad. Además, presentaba un avance progresivo

Pocos años después, Dejerine y Sottás describieron una enfermedad muy similar, también de incio en la infancia pero cursaba con importantes atrofias musculares distales tanto superiores como inferiores, una falta general de coordinación (debida a la pérdida de la correcta propiocepción) y sensibilidad y la existencia de nervios hipertróficos.

En 1926, los doctores Roussy y Lévy se encontraron con que determinados pacientes (dentro de una misma familia) presentaban un síndrome muy similar al descrito anteriormente por Charcot, Marie y Tooth pero en este caso, la atrofia resultaba mínima o incluso inexistente (así como la pérdida de sensibilidad) y solamente al ejecutar determinados movimientos, presentaban los pacientes determinados temblores.

Desde entonces, muchas veces se hallaron casos muy similares al los ya descritos, sin embargo, ninguno mantenía a la perfección el esquema lo que causo una gran confusión. Davidenkov, fue capaz de diferenciar nada menos que 12 subtipos clínicos distintos en 1927 ^[3].

No fue hasta 1957 cuando realmente se avanzó en este campo, cuando Gillian y Thomas observaron mediante estudios electrofisiológicos la disminución de velocidad de la transmisión del impulso dentro de aquellos que presentaban la afección. Esto llevo a pensar, no sin razón, que en realidad existían 2 formas diferenciadas de atrofia muscular peroneal.

Posteriormente, Dick y Lambert en 1968 y Thomas y Harding en la década de los 70, procedieron a clasificarlas de acuerdo a todas la características obsrevadas hasta el momento, a saber, patrones de herencias, características clínicas y por último, la velocidad en la transmisión del impulso.

Introdujeron el término de “neuropatía sensitiva motora hereditaria” y distinguieron 3 formas:

1) La forma autosómica dominante, que se caracterizaba por un descenso en la velocidad de los impulsos nerviosos periféricos y presentaba un patrón de desmielinización y remielinización de los nervios (por lo que recivió el nombre de hipertrófica)

A esta la denominaron NSMH tipo I

2) La forma autosómica dominante que presentaba una velocidad de transmisión normal, a la par que una degeneración y regeneración del axón de las neuronas. Se denominó como NSHM tipo II

3) Muy similar al tipo 1 pero de herencia autosómica recesiva y mucho más agresiva.

Esta se bautizó como enfermedad de Dejerine-Sottás o NSHM tipo III

No fue hasta 1982 cuando Bird realizó los primeros estudios genéticos relativos a la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth. Gracias a estos comprobó que el gen causante de la NSMH tipo I (autosómica dominante) estaba ligado al locus del ``antígeno Duffy´´ en el cromosoma 1. (el antígeno Duffy es otra tríada de proteinas asociadas a losglóbulos rojos, igual que el RH o el sistema ABO). Curiosamente, descubrió, que una ligadura en el brazo corto del cromosoma 17 también desencadenaba esta afección y por tanto se nombraron como “CMT tipo 1ª” y “CMT tipo 1B” respectivamente.

Conforme avanzó el tiempo también se encontró un tercer aleleo (obtuvo el nombre de CMT1C).

Del mismo modo se descubrió la existencia de un cuarto tipo de la enfermedad, en este caso asociada al cromosoma X, lo que dio lugar al subtipo CMTX

El gran desarrollo de genética y biología molecular, han permitido desde entonces la identificación de más de 50 loci cromosomicos relacionados de algún modo con el padecimiento de neuropatías periféricas hereditarias.

Uno de los proyectos que más a contribuido a ello ha sido sin duda alguna el proyecto “genoma humano” tras el cual se habían identificado más de 40 loci.

^[1]Dyck PJ, Lambert E. (1968). Lower motor and primary sensory neuron disase with peroneal muscular atrophy. Neurologic, genetic, and electrophysiologic findings in hereditary polineuropathies. 603-618, 619-625

^[2]Gilliatt RW, Thomas PK. (1957). Extreme slowing of nerve conduction in peroneal muscular atrophy. Physic Medicine. 104-6.

^[3]Harding AE, Thomas P. K. (1980). The clinical features of hereditary motor and sensory neuropathy types I and II. Brain, 259-280.