26 de noviembre de 2010

INTRODUCCIÓN DE CHARCOT-MARIE-TOOTH

En esta primera publicación nos dedicaremos a ofrecer una visión general de la enfermedad de Charcot-Merie-Tooth, su origen, sus causas, sus síntomas, su diagnóstico, su tratamiento... A fin de que hacer un breve resumen de todo el blog para proporcionar una idea más generalizada a todo aquel que hasta éste llegue en búsqueda de información.

Charcot-Marie-Tooth o CMT es una enfermedad neurológica hereditaria. El nombre de este trastorno proviene de los tres médicos que la identificaron en 1886: Jean-Marie Charcot y Pierre Marie en París, y Howard Henry Tooth en Cambridge [1].

Este trastorno puede ser conocido por otra serie de nombres, todos ellos recogidos y perfectamente validos, como son: Disfunción hereditaria del nervio peroneo; Neuropatía hereditaria del peroneo; Atrofia muscular neuropática progresiva del peroneo; Neuropatía hereditaria sensoriomotora.

Esquema de los Nervios Periféricos


La enfermedad de Charcot-Merie-Tooth es uno de los trastornos neurológicos hereditarios más comunes, con una incidencia de 1 cada 2.500. Tanto es así, que el aporte que proporcionó a dicha enfermedad José Ángel Berciano (director científico del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas CIBERNED) le valió para hacerse en 2009 con el Premio de la Sociedad Española de Neurología [2].

La enfermedad recae directamente sobre los nervios periféricos que conducen las señales motoras y sensitivas desde el cerebro hasta la médula espinal y el resto del cuerpo. Estas señales o impulsos son transmitidos a través del axón de las neuronas. Éste está recubierto de mielina para acelerar la transmisión del impulso. La CMT está causada por una mutación en los genes responsables de conformar estas proteínas. Debido a ello, estas células nerviosas se degeneran progresivamente originando la pérdida muscular en las extremidades inferiores del cuerpo, o incluso también en las superiores. A esta pérdida de masa muscular se le añade también una pérdida de las percepciones sensoriales, pues estos nervios son los transmisores de las señales e impulsos nerviosos y sensoriales [3].

La enfermedad recae directamente sobre los nervios periféricos que conducen las señales motoras y sensitivas desde el cerebro hasta la médula espinal y el resto del cuerpo. Estas señales o impulsos son transmitidos a través del axón de las neuronas. Éste está recubierto de mielina para acelerar la transmisión del impulso. La CMT está causada por una mutación en los genes responsables de conformar estas proteínas. Debido a ello, estas células nerviosas se degeneran progresivamente originando la pérdida muscular en las extremidades inferiores del cuerpo, o incluso también en las superiores. A esta pérdida de masa muscular se le añade también una pérdida de las percepciones sensoriales, pues estos nervios son los transmisores de las señales e impulsos nerviosos y sensoriales [3].

Esta enfermedad se puede ver en cierta parte relacionada con otros trastornos como la enfermedad de Lou Gehrig o ALS, ésta es un tipo de esclerosis lateral amiotrófica en la que las células nerviosas mueren progresivamente probando debilidad y atrofia. Las distrofias musculares de Duchenne (DMD) y de Becker (BMD), también están muy ligada a la CMT, la DMD es un tipo distrofia agresiva que ataca a la distrofina, una proteína de los músculos, degradándolos rápidamente, mientras que la de Becker actúa más lentamente [5] [6].

Comúnmente la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth se transmite de forma autosómica dominante, haciendo únicamente falta una copia anormal del gen para transmitirla. Sin embargo, en muchas ocasiones también puede ser transmitida en forma autosómica recesiva, siendo necesarias ambas copias mutadas para que se transmita.

Existen diversos tipos de Charcot-Marie-Tooth, según la velocidad de transmisión del impulso nervioso se pueden clasificar como CMT1 o CMT2, siendo ésta última más agresiva y la edad de aparición abarca un período de edad considerablemente más amplio [4]. Sin embargo, también se pueden encontrar la CMT3, la CMT4 y la CMTX, dependiendo de dónde afecte y la edad de aparición.

Los síntomas suelen comenzar en el período entre la adolescencia y la edad adulta. No es una enfermedad que afecte a la capacidad emocional ni intelectual, únicamente afecta a la capacidad motora y sensitiva.

Los tratamientos que se suelen proporcionar no van más allá de la terapia física, es decir, de rehabilitación mediante ejercicios que fuercen y movilicen el músculo a la búsqueda de desarrollo muscular. Otras opciones son las ortopédicas, como muletas, sillas de ruedas o férulas, incluso, la cirugía ortopédica.
Sin embargo, existen otra serie de tratamientos alternativos en vías de investigación que se presuponen como los medios de diagnóstico y tratamiento futuros, como puede ser la secuenciación del genoma o la proteómica.

[6]: A.D.A.M. Inc. 2010. Distrofia Muscular de Duchenne. Página Web MedlinePlus. 1 de diciembre de 2010. Acceso directo desde buscador Google.
(
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000705.htm).

[4]:Centro de Neurorehabilitación CAREN. 2009. Enfermedad Charcot-Marie-Tooth. Página Web. 30 de noviembre de 2010. Acceso directo desde buscador Google. (http://www.neurorehabilitacion.com/recursoscharcotmarietoot.htm).

[2]:Centro de investigación Cooperativa en Biociencias. 2010. El neurólogo José Ángel Berciano explica la utilidad preventiva y pronóstica del consejo genético frente a enfermedades hereditarias. Documento digital fundación BBVA. 1 de diciembre de 2010. Acceso directo desde buscador Google.

[5]: MDA Helping Jerry’s Kids. 2007. Acerca de la MDA. Página Web Asociación de la Distrofia Muscular. 1 de diciembre de 2010. Acceso directo desde buscador Google. (http://www.mdaenespanol.org/acerca_mda.aspx).

[1] [3]:Office of Communications and Public Liaison. 2009. Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth. Official webside of National Institute of Neurological Disorders and Stroke. 30 de noviembre de 2010. Acceso directo desde buscador Google.

(http://espanol.ninds.nih.gov/trastornos/la_enfermedad_de_charcot_marie_tooth.htm).



25 de noviembre de 2010

HERENCIA GENÉTICA

Ya hemos visto que la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth se divide en 4 posibles subtipos, cada uno de ellos con sus rasgos particulares y gravedad. Además, entre esos 4 subtipos presentan los 3 patroness típicos de la herencia mendeliana. Estos son:

1) Para el CMT tipo 1 y CMT tipo 2 : Herencia autosómica dominante

2) Para el CMT tipo 3 o enfermedad de Dejerine- Sottás: Herencia autosómica recesiva

3) Para el CMTX : Herencia ligada al sexo (cromosoa X y dominante)

A continuación se expondrá cada uno de ellos.

Sin embargo, antes de comenzar, es necesario haber comprendido ciertos conceptos básicos, tales como “herencia genética”, “alelo”, “dominancia” etc..

Herencia genética es la información de tipo fisiológico, anatómico, etc. que se a transmitido de generación en generación en los genes. Es en definitiva la base de lo que somos

La herencia genética pasa de padres a hijos en el momento en que un espermatozoide fecunda un óvulo. Ambas son células “haploides”, es decir, con la mitad de cromosomas de una célula humana normal (46) que al juntarse dan lugar a un nuevo individuo, con 46 cromosomas también.

Estas células han pasado por un proceso llamado “meiosis” por el cual el material genético que transporta cada una no es ni igual al del padre, ni al de la madre si no uno, en gran parte parecido pero a la vez, con características únicas [1].

Dentro de estas células, la información genética la transportan 23 cromosomas distintos.

Un cromosoma es un pequeño cuerpo, con forma de X que existe durante la división celular, como resultado de la condensación de la cromatina (hebras de ADN) celular y que transporta por tanto la información genética.

Esa “información genética”, es decir, cada gen, ocupa un lugar exacto dentro de cada cromosoma. A ese lugar se le denomina “locus” (latín para “lugar”) y en plural, “loci”. De este modo, cada gen existente dentro del a especia humana se encuentra SIEMPRE en el mismo cromosoma y SIEMPRE en el mismo y exacto lugar.

De no ser así, acontecen diversas patologías, bien sea por que un gen se encuentra en el lugar equivocado o no se encuentra, lo que también puede pasar con los cromosomas.

Dentro de un mismo gen, puede variar la información que transportan, a lo que se debe la gran variabilidad existente entre seres humanos. A esta “variación de información” se le denomina “alelo”.

En el caso de los humanos (y la mayoría de los mamíferos), cada individuo es “diploide”, lo que significa que por cada gen, posee 2 alelos.

Cada alelo de un gen se hereda de un progenitor. Cual, es algo aleatorio puesto que durante la meiosis (proceso de producción de gametos) los alelos paternos y maternos se dividen equitativamente entre las células haploides producidas.

En resumen, cada ser humano resulta de la suma de 23 cromosomas de cada progenitor (con ligeras variaciones), en los que se transporta la información genética en forma de “genes” localizados en “locus” concretos, pudiendo presentar estos información distinta respecto al mismo tema, es decir, alelos.

La última parte de esta explicación la compone lo referente a “dominancia”.

Como ya se ha explicado, de un mismo gen, en humanos, existen 2 alelos, sin embargo, no cada alelo funciona del mismo modo.

Existen 2 tipos de alelo, dominante, (representado por una letra mayúscula), y recesivo (representado por una letra minúscula). Lo que caracteriza a cada uno de ellos es el modo que tiene de “expresarse” es decir, de manifestar físicamente la información que llevan (la manifestación física de un gen se denomina “fenotipo”).

Siempre que exista un alelo dominante, el fenotipo del individuo será aquel correspondiente a la información presente en él, sin importar de qué categoría fuese el otro.

El alelo recesivo, por el contrario, solo se expresará si ambos los son. Así, existen 3 posibilidades.

1) Aa : Alelo dominante y recesivo. Se expresa el alelo dominante

2) AA: 2 alelos dominantes: Se expresa el alelo domintanto. NO con más “potencia” que el caso 1

3) aa: 2 alelos recesivos: Fenotípicamente recesivo.

El caso 1 recibe el nombre de “heterocigótico” y los casos 2 y 3 “homocigóticos” dominante o recesivo respectivamente.

Tipos de herencia.

En los casos CMT 1 y 2 se da la herencia autosómica recesiva.

Esto significa que el alelo causante de la enfermedad es dominante y se encuentra en un cromosoma autosómico (cromosomas autosómicos son aquellos no sexuales, en los seres humanos, los 44 primeros, siendo los 2 restantes sexuales).

Es característico de este tipo de herencia el hecho de que, todo enfermo, tiene un padre enfermo.

La apariencia típica de los árboles genealógicos de este tipo de herencia es la siguiente.

Como se ve, cada enfermo posee un padre enfermo.




en el caso de la enfermedad de Dejerine-Sottás, se presenta un patrón de herencia autosómica recesiva, es decir, el alelo causante de la enfermedad es recisivo, por tanto, para expresarse, deberán serlo ambos ya que si no, el alelo dominante ocultaría al recesivo.


Se dan saltos de generación en generación sin que se presente la característica

El último caso, CMTX, está ligada al sexo, lo que significa que la enfermedad va ligada a los cromosomas sexuales, en este caso al X. El alelo se presenta en el cromosoma X y, en este caso es dominante. La característica típica de esta herencia es que se presenta mucho más en mujeres que en hombres (presentan 2 cromosomas X y por tanto más probabilidad de tener el “alelo enfermo”).


[1] Solari, J.A. 2004. Desarrollo histórico de la Genética Humana. Ed. Panamericana. España. Página 273.




24 de noviembre de 2010

CAUSAS DE CHARCOT-MARIE-TOOTH

La publicación se centrará en explicar las causas que van a derivar en la aparición de la enfermedad de Charcot- Marie- Tooth. La idea general se centrará en el análisis del daño que la enfermedad causa a las fibras nerviosas destruyendo poco a poco la vaina de mielina de los axones o, directamente a la porción central de la neurona, el axón [1].


La Charcot- Marie- Tooth es una de las enfermedades hereditarias relacionadas con los nervios más comunes, causada por un defecto de los genes, que son los segmentos de ADN contenido en los cromosomas de las células del cuerpo. Los genes son los poseedores de las instrucciones para las proteínas en el cuerpo, cada gen tiene una determinada función y va a contener la información necesaria para construir a la proteína. De manera, que cuando un gen es anormal, la proteína que va a ser codificada también acabará siendo una proteína anormal. Esto desembocará en el fallo de algunas funciones, seguramente, importantes para el organismo del individuo.

Cada tipo de CMT (Charcot- Marie- Tooth) está conectado con un gen específico, y todos estos producen proteínas, como ya hemos mencionado anteriormente, que se van a encontrar dentro de los nervios periféricos, que son aquellos que van por fuera del cerebro y de la columna. Estos están formados por fibras o axones que se extienden desde las células nerviosas sensoriales y las células que controlan los músculos llevando las señales eléctricas hasta y desde la médula espinal conduciendo la información hacia el sistema nervioso central y que una vez ahí será trasladada a la estimulación de los músculos (las fibras más gruesas, son fibras nerviosas motoras) o a la sensibilidad táctil y de la posición, ayudando con el equilibrio y estabilidad del cuerpo (las fibras nerviosas sensitivas, suelen ser las fibras más finas). De este modo, podemos afirmar que los nervios periféricos proporcionan una conexión esencial entre nuestro cerebro y el resto del cuerpo.

Conducción nerviosa de los Nervios periféricos [2]

Cuando decimos mover una pierna o un brazo para sostener algo, su cerebro envía una señal eléctrica a las células nerviosas en la médula espinal que controlan los músculos, las que a su vez usan los nervios periféricos para pasar la señal a sus músculos de la pierna. En el caso que se lesione o haga algún daño en alguna parte del cuerpo, por ejemplo en la pierna, podemos sentirlo gracias a las células nerviosas sensibles al dolor que proporcionan inmediatamente una señal eléctrica al cerebro mediante los nervios periféricos.

Para que los movimientos que queremos realizar se realicen con precisión y velocidad, desde sencillos como levantar el brazo hasta movimientos más complejos, los axones de los nervios deben transmitir las señales en fracciones de segundo, lo que supone un verdadero reto para los axones pues tienen que estirarse sobre largas distancias, como los conectados a los músculos de los dedos de la mano y pie [3].

Las neuronas deben llevar a cabo también un correcta precisión a la hora de realizas sus funciones, pues son las responsables de que esa información sea recogida y enviada lo más rápido posible hacia cualquier lugar del cuerpo. Para aumentar la velocidad a la cual viajan las señales eléctricas, los axones están recubiertos de mielina, que se trata de una lipoproteína y que es producida, a su vez, por otro tipo de célula denominada célula de Schwan. La mielina va a rodear el axón, como una forma de revestimiento lo que le proporcionará a éste el aislamiento de las señales eléctricas en los axones.

Representación de la estructura neuronal


La ausencia de un axón y una capa de mielina intactos hace que las células nerviosas periféricas no puedan activar los músculos o retransmitir la

información sensorial desde las extremidades hasta el cerebro, haciendo lenta funciones que deben estar caracterizadas por su eficiente velocidad.

La enfermedad de Charcot- Marie- Tooth se debe a mutaciones en los genes que producen las proteínas relacionadas con la función y estructura del axón del nervio periférico o de la capa que recubre al axón, de mielina. Esto desembocará en la afectación de las funciones normales de los nervios periféricos. En el caso de que los genes de mielina estén defectuosos pueden causar una descomposición de la mielina, mientras que los genes axonómicos defectuosos provocarán lo que se denomina axonopatía, provocando un deterioro de la función de los axones. Pero al fin y al cabo, el deterioro va a ser producido en los axones.

En la enfermedad lo que ocurre que la degeneración lenta y progresiva de estos nervios, conlleva a la pérdida de capacidad de tener una buena conexión y comunicación con los músculos, los receptores y otras neuronas, provocando debilidad y atrofia muscular en el caso de afectación de nervios motores; En los sensitivos, se provocaría una pérdida de la sensibilidad al tacto, calor, frío…

Estas mutaciones del material genético son de carácter hereditario en la mayoría de los casos. Algunos tipos de esta enfermedad CTM, se heredan de una manera autosómica dominante, que quiere decir que sólo se necesita una copia de gen anormal para causar la enfermedad. En cuanto a este tipo de herencia se han determinado los siguientes cromosomas como los causantes de esta forma:

  • Cromosoma 17 (CMT 1A) en 17p11.2-p12 (PMP-22);
  • Cromosoma 1 (CMT 1B) en 1q21-q23 (PMP0);
  • Cromosoma 10 (CMT 1C) en 10q21;
  • Cromosoma 16 (CMT 1C) en 16p13.1-p12.3;
  • Cromosoma X en Xq13.21 (CMT ligada al cromosoma X de tipo 1 (Cx32); - cromosoma 1 (CMT 2A) en 1p35.p36;
  • Cromosoma 3 (CMT 2B) en 3q13-q22;
  • Cromosoma 1 (CMT 2B1) en 1q21.2-q21.3 (LMNA);
  • Cromosoma 2 (CMT 2B2) en 19q13.3;
  • Cromosoma 7 (CMT 2D) en 7p14;
  • Cromosoma 7 (CMT 2F) en 7q11-q21;
  • Cromosoma 8 (CMT 2E) en 8p21 (NEFL)

Otras de las formas que puede ser heredada la enfermedad de Charcot- Marie- Tooth es que se herede en forma autosómica recesiva, que significa que deben estar presentes dos copias de gen anormal para que la enfermedad pueda manifestarse y podríamos determinar las siguientes formas [4]:

  • Cromosoma 8 (CMT 4A) en 8q13 (GDAP1);
  • Cromosoma 8 (CMT 4D) en 8q24.3 (NDRG1);
  • Cromosoma 11 (CMT 4B1) en 11q22 (MTMR2);
  • Cromosoma 11 (CMT 4B2) en 11p15;
  • Cromosoma 5 (CMT 4C) en 5q31-q33;
  • Cromosoma 19 (CMT 4F) en 19q13.1-13.3 (PRX);
  • Cromosoma 10 (CMT 4E) en 10q21-q22 (ERG2);
  • Cromosoma 10: forma con pérdida sensitiva importante.

Algunas variaciones de la enfermedad de CMT se heredan por el cromosoma X, lo que significa que el gen anormal está situado en dicho cromosoma X (solamente lo padecen los hombres). Los cromosomas X e Y determinan el sexo del individuo. Los individuos con dos cromosomas de X son femeninos y los individuos con un cromosoma X y un cromosoma Y son masculinos. En muy pocos casos, la alteración genética que causa la enfermedad de CMT es una nueva mutación que ocurre espontáneamente en el material genético del paciente y no ha sido transmitida hereditariamente

[3]Donahue.J. 2010. Hechos sobre la enfermedad de Charcot- Marie- Tooth y las enfermedades relacionadas. Revista CMT. No 3. Pag. 4

[4] Lahuerta .V. 2010. Enfermedad de Charcot- Marie- Tooth Medio: Internet. Consulta 3 / Diciembre / 2010 Disponible en: http://www.asemaragon.com/las-enm/fichas-tecnicas/62-enfermedades-de-charcot-marie-tooth/187-enfermedades-de-charcot-marie-tooth.html 0

[2]Martinez. C. 2005. Transtornos de los nervios perifericos Medio: Internet . Se consultó en 1 / Diciembre / 2010 Disponible en: http://www.msd.es/publicaciones/mmerck_hogar/seccion_06/seccion_06_070.html

[1] Sarnat HB. Hereditary Motor-Sensory Neuropathies. En: Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF 2007 Nelson Textbook of Pediatrics.Edición:18. editorial: Saunders Elsevier Philadelphia. pagina 612.